El largometraje debut de Cailee Spaeny sería la tardía secuela de Titanes del Pacífico, la secuela de la querida producción de acción y ciencia ficción de Guillermo del Toro. Titanes del Pacífico: La insurrección (Pacific Rim: Uprising) no alcanzaría las mismas alturas que su aclamada predecesora, pero le dio a Spaeny su primer papel importante junto a otras dos jóvenes promesas: John Boyega y Scott Eastwood.
Estrenada en el mismo año, puede argumentarse que Malos Momentos en el Hotel Royale (Bad Times at the El Royale) es la película que, en realidad, puso a Spaeny en el mapa, incluso si su rol no fue protagónico. Dirigida por Drew Goddard (del clásico de culto La cabaña del terror), se trata de un thriller coral en el que siete extraños, cada uno con peligrosos secretos, convergen en un hotel durante los años 60, con terribles consecuencias. Spaeny compartió créditos aquí con actores del nivel de Jeff Bridges, Cynthia Erivo, Xavier Dolan, Nick Offerman, Dakota Johnson y Chris Hemsworth.
El primer protagónico de Cailee Spaeny propiamente dicho vendría con Jóvenes brujas: Nueva hermandad (The Craft: Legacy), secuela independiente del clásico de culto de los 90, Jóvenes brujas. Nadie realmente la pidió, y lamentablemente fue un fracaso en taquilla, pero dio a la actriz su primera oportunidad para brillar en un papel principal.
Aunque técnicamente se filmó después de Guerra civil (película en la que compartió escena con otra colaboradora estrella de Sofia Coppola, Kirsten Dunst), Priscilla es la película que no sólo consagró a Cailee Spaeny como una actriz seria y capaz, sino también como una de las mejores de su generación. Cargada de matices, su interpretación de Priscilla Presley, a lo largo de toda su relación con Elvis (Jacob Elordi), le valió la prestigiosa Copa Volpi del Festival de Venecia, premio que han recibido actrices de la talla de Isabelle Huppert, Katharine Hepburn, Shirley MacLaine, Tilda Swinton, Cate Blanchett y Penélope Cruz, entre otras.
Aunque Cailee Spaeny se encontró de nuevo en un elenco coral (junto a Kirsten Dunst, el brasileño Wagner Moura, Stephen McKinley Henderson, Nick Offerman, Jesse Plemons y Sonoya Mizuno), ella termina siendo, en realidad, el sustituto del público y la protagonista de Guerra civil, de Alex Garland. Ella interpreta a una joven fotógrafa que, en unos Estados Unidos distópicos y sumidos en guerra, se une a un equipo de periodistas en camino a conseguir una entrevista con el presidente.